表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR是一種細(xì)胞表面蛋白，與多種癌癥密切相關(guān)，也是癌癥治療的主要靶標(biāo)。日前，美國(guó)Lawrence Berkeley國(guó)家實(shí)驗(yàn)室和加州大學(xué)Berkeley分校的研究人員，ELISA試劑盒通過前沿技術(shù)完善了EGFR激活的詳細(xì)機(jī)制，文章發(fā)表在Cell雜志上。
“我們對(duì)EGFR以及細(xì)胞生長(zhǎng)/增殖的復(fù)雜分子機(jī)制了解得越多，就能夠更好的開發(fā)新癌癥療法，更有效的治療多種癌癥，”ELISA試劑盒文章的通訊作者之一，化學(xué)家Jay Groves說。“通過時(shí)間分辨熒光光譜、核磁共振和計(jì)算機(jī)建模，我們確定了當(dāng)配體（EGF）結(jié)合時(shí)，EGFR激活的全部機(jī)制。”文章的另一位通訊作者是John Kuriyan。
從高中生物課上，我們學(xué)到基因編碼信息被翻譯為特定蛋白。不過，許多蛋白必須經(jīng)由翻譯后程序激活，比如自身磷酸化。蛋白激活影響著許多重要的細(xì)胞過程，包括細(xì)胞增殖、分化和遷移。若EGFR出現(xiàn)故障使這些過程脫離控制，就會(huì)導(dǎo)致癌癥。然而，盡管EGFR與癌癥有著密切關(guān)聯(lián)，人們對(duì)EGFR的激活機(jī)制還并不*了解。
“受體酪氨酸激酶是一個(gè)細(xì)胞表面受體大家族，EGFR也是其中一員。EGFR有一個(gè)細(xì)胞外的配體結(jié)合域，和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)域，” Groves說。“教科書上對(duì)EGFR激活的解釋是，其配體EGF結(jié)合到配體結(jié)合域，誘導(dǎo)受體二聚化，隨后二聚體的兩個(gè)激酶區(qū)域相互磷酸化。”
Groves認(rèn)為這一解釋過于簡(jiǎn)單，因?yàn)樵谙鄬?duì)較低的濃度下，即使沒有EGF誘導(dǎo)的二聚化，單獨(dú)的激酶域在溶液中也能自激活。二聚化是指兩個(gè)同樣的分子聚合形成單個(gè)化合物。
研究人員發(fā)現(xiàn)，除了配體EGF結(jié)合以外，EGFR激活還需要EGFR跨膜螺旋和細(xì)胞膜附近區(qū)域發(fā)生結(jié)構(gòu)偶聯(lián)。正是這種結(jié)構(gòu)偶聯(lián)，允許配體存在時(shí)EGFR發(fā)生二聚化。
“未結(jié)合配體時(shí)，EGFR的構(gòu)象使細(xì)胞內(nèi)的激酶區(qū)域無法靠近，” Groves說。“當(dāng)配體EGF結(jié)合時(shí)，這一限制解除，兩個(gè)EGFR發(fā)生二聚化，然后彼此磷酸化。”
研究人員通過時(shí)間分辨熒光光譜技術(shù)，在活細(xì)胞中實(shí)時(shí)觀察了當(dāng)配體EGF激活EGFR時(shí)，EGFR移動(dòng)并裝配成二聚體的過程。ELISA試劑盒由此，他們*解析了EGFR的激活機(jī)制。下一步研究人員將利用時(shí)間分辨熒光光譜技術(shù)研究另一類酪氨酸激酶（Eph受體），和免疫系統(tǒng)中重要的T細(xì)胞受體。
“我們更大的目標(biāo)是，通過這一新的定量技術(shù)，將生物學(xué)轉(zhuǎn)化為硬物理科學(xué)，” Groves說。“從前我們是將觀察到的現(xiàn)象拼貼起來進(jìn)行簡(jiǎn)單描述，現(xiàn)在我們希望在物理學(xué)的基礎(chǔ)上理解生物系統(tǒng)的作用機(jī)制。”
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